Studium der Malerei an der Kunstakademie in Düsseldorf, zunächst bei seinem Vater, der dort Galerie-Inspektor und Lehrer war, dann bei Peter Langer. Schon früh große Aufträge: 1803-05 Ausmalung von Chor und Kuppel von St. Quirin in Neuß, Illustrationen zum "Faust" und zu den "Nibelungen".

Cornelius wohnte seit 1811 in Rom, wo er sich dem Kreis um Friedrich Overbeck, den sogenannten "Nazarenern" anschloß und bei der Ausmalung der Casa Bartholdy führend tätig war. 1819 vom Kronprinzen Ludwig nach München und fast gleichzeitig nach Düsseldorf berufen, übernahm er 1821 die Direktion der Kunstakademie in Düsseldorf, wo er sich wirkungsvoll für seine Idee einer Reform der deutschen Kunst einsetzte. 1824 wurde er Direktor der Kunstakademie München, 1840 folgte er einem Ruf Friedrich Wilhelms IV. nach Berlin.

Mit seinen zahlreichen Schülern schuf er monumentale Fresken, die jedoch nicht die klare Schönheit seiner Jugendwerke erreichten. Als das Hauptwerk seiner künstlerischen Bestrebungen gelten die Entwürfe für die Fresken in der Gruft "Campo Santo" der Preußischen Könige.

Die frühen Fresken der Casa Bartholdy wurden 1886 vom Preußischen Staat erworben, abgelöst und nach Berlin in die Nationalgalerie verbracht.